JAMA: 精神分裂症的遗传学内联表型与精神分裂症的基因组关联(COGS)研究

2019-10-16 作者:陈晨 来源:晟斯医学

背景: 精神分裂症遗传学协会(COGS)使用定量的神经生理学和神经认知内表型,并在精神分裂症中表现出缺陷,以此作为探索基础神经回路和遗传结构的平台。这些内表型中的许多与精神分裂症的不良功能预后有关。美国食品和药物管理局也认可了其中一些作为潜在治疗目标。

实验目的: 通过报告独立阶段2(COGS-2)中11种精神分裂症相关内表型的全基因组关联研究(GWAS),建立对COGS 1期(COGS-1)家族遗传性,关联和连锁的先前评估。 )精神分裂症患者和健康比较参与者(HCP)的队列。

实验方法: 通过合作,在COGS各个地点招募了1789例自我报告的欧洲或拉丁美洲血统的精神分裂症和HCP患者,并使用PsychChip进行了基因分型。应用了标准质量控制过滤器,估算后可获得超过620万个变体,其基因分型检出率大于0.99。使用线性回归并针对年龄,性别和5个主要成分进行调整,对通过诊断和祖先分层的数据集进行关联,并通过加权荟萃分析合并结果。从2003年1月6日到2008年8月6日收集了COGS-1的数据;2010年6月30日至2014年2月14日的COGS-2数据。分析了2016年10月28日至2018年5月4日的数据。进行了全基因组关联研究,以评估针对精神分裂症关键域的11种神经生理和神经认知内表型的关联,这些域与抑制,注意力,警惕,学习,工作记忆,执行功能,情节记忆和社会认知有关。

实验结果: 1533名参与者的最终样本包括861名男性参与者(56.2%),平均(SD)年龄为41.8(13.6)岁。总共7全基因组显著区域(P  <5×10 -8)和2个几乎显著区域(P  <9×10 -8)含有感兴趣的几个基因,包括NRG3和HCN1,被确定为7个内表。对于11种内表型中的每一种,在CO GS -1家族中,以P  <10 -4的水平进行的富集分析均优于先前的关联结果,并显示与确定用于精神分裂症诊断的区域广泛重叠。

结论: 这些分析确定了几个需要进一步探索和验证的感兴趣的基因组区域。这些数据似乎证明了内表型在解决精神分裂症的遗传结构和表征潜在的生物学功能障碍方面的实用性。了解这些内表型的分子基础可能有助于确定新的治疗靶点,并为精神分裂症和相关精神病性疾病的基于精确的药物铺平道路。


原始出处: Genome-wide Association of Endophenotypes for Schizophrenia From the Consortium on the Genetics of Schizophrenia (COGS) Study


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